正德十六年(1521年)，明武宗朱厚照驾崩，因朱厚照无子嗣，内阁首辅杨廷和根据“皇明祖训”寻找皇位继承人，明武宗唯一的亲弟弟朱厚炜幼年夭折，于是上推至武宗父明孝宗一辈，孝宗两名兄长皆早逝无子嗣，四弟兴王朱祐杬虽已死，但有二子，兴王长子朱厚熙已死，遂以“兄终弟及”的原则立次子朱厚熜为嗣，即明世宗。

朱厚熜，明宪宗朱见深之孙，兴献王朱祐杬之子。明武宗正德十六年(1521)四月即位，次年改年号为嘉靖。即位之初，革除先朝蠹政，朝政为之一新。但不久与杨廷和等朝臣在议兴献王尊号的问题上发生礼议之争。他打击旧朝臣和皇族、勛戚势力，总揽内外大政，皇权高度集中。他还重视内阁作用，注意裁抑宦官权力。

但与此同时，他日渐腐朽，不仅滥用民力大事建设，而且迷信方士，尊尚道教。嘉靖二十一年（1542年）更移居西苑(今北京北海、中南海)，一心修玄，日求长生，不问朝政，首辅严嵩专国20年，吞没军饷，吏治败坏，边事废弛，倭寇频繁侵扰东南沿海地区，造成极大破坏。

在长城以北，蒙古鞑靼部首领俺答汗不断寇边，嘉靖二十九年甚至兵临北京城下，大肆掠夺。在嘉靖年间，南倭北虏始终是明王朝的莫大祸患。 在用人上 ，明世宗“ 忽智忽愚”、“忽功忽罪”，功臣、直臣多遭杀害、贬黜。户部主事海瑞上《治安疏》，明世宗怒不可遏，下瑞诏狱。

嘉靖前期世宗在张璁的辅助下大刀阔斧推行了改革，清理勛戚庄田、罢天下镇守中官、改革科举制度、革除外戚世封等，内容广泛，成效显着。所以获得很多讚美之声。河南道御史刘安说：“今明天子综核于上，百执事振于下，丛蠹之弊，十去其九，所少者元气耳。“

虽然在嘉靖年间明朝政府实行海禁，但在中国南部仍然有许多海民入海。他们的船只都是私造的大船，而且备有武器护航。

正德十六年——八月底（此时嘉靖皇帝已继位），明军在广东屯门海战，击退葡萄牙人。

嘉靖元年——关于嘉靖皇帝父母名分的“大礼议之争”，最终，内阁首辅杨廷和致仕。

嘉靖二年五月——宁波发生日使争贡之役。给事中夏言建议罢市舶，厉行海禁。朝廷接受建议，实行海禁。封锁沿海各港口，销毁出海船只，断绝海上交通。

嘉靖六年——莫朝在越南建立。

嘉靖八年——思想家王守仁逝世。由他和陆九渊创立的“陆王心学”学派开始盛行。

嘉靖二十一年十月廿一日——壬寅宫变。

嘉靖二十三年——戚继光世袭登州卫指挥佥事职。

嘉靖二十五年——索南嘉措被明世宗认定为三世达赖喇嘛。

嘉靖二十六年——万曆年间的着名首辅张居正中进士，后逐步由编修至翰林院掌院学士。

嘉靖二十七年——浙江巡抚朱纨派都指挥卢镗率兵进攻舟山市佛渡岛上双屿港，港口以木石淤塞，城市被大火烧光。数百葡萄牙人被杀，侥倖活命的乘船逃走。该港由浙江民间海商和葡萄牙人所建。内阁首辅夏言被严嵩杀害并取代它把持内阁。

嘉靖二十八年——唐荆川编纂《武论》。《西麓堂琴统》出版。海瑞考中举人。

嘉靖二十九年——鞑靼部俺答汗率军长驱直入北京郊区，烧杀抢掠数日，满意而去，史称“庚戌之乱”。

嘉靖三十年——被迫开放宣府、大同等地与鞑靼进行茶马互市。

嘉靖三十二年——葡萄牙人商船搁浅，向明地方政府申请上岸晾晒。

嘉靖三十四年——华县大地震。

嘉靖三十六年——葡萄牙人取得澳门长久居住权。

嘉靖四十年——太湖大水。

嘉靖四十一年——海瑞任浙江淳安县知县。徐阶暗中指使御史邹应龙上书弹劾严嵩。严嵩被罢官，其子严世藩被谪戍。

嘉靖四十三年——清官海瑞任户部云南司主事。

嘉靖四十五年——徐阶推荐高拱任文渊阁大学士，高拱正式进入内阁。

嘉靖四十五年二月——海瑞进《直言天下第一事疏》。