正当南明政权一个接一个地覆亡，形势万分危急之际，大顺农民军余部出现在抗清斗争最前线，挽救了危局。自李自成于1645年战死于九宫山后，他的余部分为二支，分别由郝摇旗、刘体纯和李过、高一功率领，先后进入湖南，与明湖广总督何腾蛟、湖北巡抚堵胤锡联合抗清。1647年，郝摇旗部护卫逃来广西的永曆帝居柳州，并出击桂林。年底，大败清军于全州，进入湖南。次年，大顺军余部又同何腾蛟、瞿式耜的部队一起，在湖南连连取得胜利，几乎收复了湖南全境。这时，广东、四川等地的抗清斗争再起，清江西提督金声桓、清广东提督李成栋、清广西巡抚耿献忠、清大同总兵姜镶、清延安营参将王永强、清甘州副将米喇印先后反正回归明朝，清军后方的抗清力量也发动了广泛的攻势。一时间，永曆政权名义控制的区域扩大到了云南、贵州、广东、广西、湖南、江西、四川七省，还包括北方山西、陕西、甘肃三省一部以及东南福建和浙江两省的沿海岛屿，出现了南明时期第一次抗清斗争的高潮。

清朝摄政王多尔衮

但永曆政权内部仍然矛盾重重，各派政治势力互相攻讦，农民军也倍受排挤打击，不能团结对敌，这就给了清军以喘息之机。1649—1650年，何腾蛟、瞿式耜先后在湘潭、桂林的战役中被俘杀，清军重新占领湖南、广西；其他刚刚收复的失地也相继丢掉了。不久，李过之子李来亨等农民军将领率部脱离南明政府，转移到巴东荆襄地区组成夔东十三家军，独立抗清。这支部队一直坚持到1664年。

抗清的张煌言

顺治四年(1647年)正月，李成栋军攻占肇庆，连下高、雷、廉三州，尾追朱由榔入广西，攻取梧州。孔有德军于三月攻占长沙，继而连下衡州(今衡阳)、宝庆(今邵阳)、桂阳、武岗、沅州(今芷江)、辰州(今沅陵)等地，占领湖南，并进军广西。五月，孔有德军进攻桂林，被瞿式耜、焦琏统南明守军击败。十一月，孔有德军又于全州被南明何腾蛟、瞿式耜击败，退回湖南。李成栋军攻广西亦受挫，退回广东。时大顺农民军余部李过、郝摇旗等与南明联合抗清，军势大振。五年(1648年)，江西提督金声桓、广东提督李成栋、大同总兵姜瓖，先后叛清归明，更振南明声势。清失赣、粤、晋诸省，朝廷震动。清廷令定南王孔有德军于湖广积极动作，并以郑亲王济尔哈朗为定远大将军，同顺承郡王勒克德浑统兵往湖广，协孔有德部；命平西王吴三桂自锦州移镇汉中，活动于陕川，以为策应；命靖南王耿精忠、平南王尚可喜率所部兵各1万，往征广东；同时，命将分路征剿叛军。

陕川方面，吴三桂部先下陕西延安、榆林、保全诸城，九年(1652年)二月入川，战胜大西军白文选部，入成都，下嘉定，取重庆。

1652年形势

在清军进展顺利，节节取胜之际，大西农民军余部，在孙可望、李定国等率领下，积极经营云贵数年，力量壮大。九年初，孙可望迎永曆帝于云南府，挟天子以令诸侯。南明军势复振。三月，孙可望命两路出师，争夺广西、四川。以李定国、冯双礼率兵8万，出湖广，由武岗、全州趋桂林；以刘文秀、卫复臣率兵6万，出川南，由叙州、重庆进围成都。六月，孔有德迎战李定国部于大榕江，迫于其象阵，退守桂林。七月，桂林被李定国部攻破，孔有德死。清廷急调尼堪为定远大将军，往征广西；命固山额真马喇希率军往征广东，以援耿、尚部；命吴三桂部于四川阻止南明。十一月又命固山额真卓罗为靖南将军，同固山额真蓝拜等率军增援广东，以防李定国部东进。二十三日，定远大将军尼堪率师15万，号称30万，进攻衡州，误中李定国伏，被斩于阵(参见衡州之战)。清军连损二王，形势蹙迫。

广西方面，六年十二月济尔哈朗所部勒克德浑军，先败三路攻全州之南明军，再败道州之南明军，于七年(1650年)正月班师回京。孔有德军至七年四月间征战于湖南，先后于衡州、永州、武岗、龙虎关战胜南明军。十一月入严关，攻克桂林。八年(1651年)十二月取宾州(今宾阳)、南宁。

广东方向，耿仲明、尚可喜部于六年九月至吉安，后由南雄入广东。在围困广州10个月后，于七年十一月攻陷广州。八年，下肇庆，复雷、廉、潮、惠等府。两广悉平。

顺治十年(1653年)五月，清廷派洪承畴经略湖广、云、贵等省，制定了先安湖广，后平云贵，严防重镇，互为犄角的方略。清军趁南明严重内讧之机，于十二年(1655年)重新控制湖广。十五年(1658年)四月清军攻占贵阳，遂定贵州。九月，信郡王多尼奉命至贵州主持军务，制定多路进攻云南的方略；吴三桂率北路，自遵义经七星关；卓布泰率南路，自平浪(今都匀)经安隆所；多尼亲率中路，自平越经关岭铁索桥，三路会攻昆明。十六年(1659年)正月，清三路大军攻占昆明，永曆帝逃往缅甸。十七年(1660年)八月，清廷以内大臣爱星阿为定西将军，率部往云南会剿。顺治十八年(1661年)九月（永曆十五年），清军分两路追击南明永曆帝，吴三桂率清军入缅，索求永曆帝，十二月缅甸国王将永曆交于清军，爱星阿、吴三桂率右路5万兵，出陇川、勐卯(今瑞丽)；马宁、王辅臣率左路2万兵，出姚关，十二月，吴三桂部入缅甸境，后索获朱由榔，班师昆明。永曆政权亡。次年四月永曆帝与其子等被吴三桂处死于昆明。七月，李定国在真腊得知永曆帝死讯，亦忧愤而死。

1653年形势

永曆帝被害后，全国较大规模抗清活动就只有夔东十三家与郑成功在台澎金厦。1662年清军开始对其进行绞杀，1664年，夔东十三家军抗清失败，首领李来亨全家自焚，大明王朝在大陆地区的抵抗运动结束。

在东南沿海，永曆政权的另一支柱郑成功部，以福建金门、厦门为基地，先后3次北伐，屡与清军作战，互有胜负。于顺治十八年进军台湾，驱逐岛上之荷兰殖民者，建立抗清基地。

东南抗清的郑成功

永曆十六年五月郑成功病逝后，郑经从厦门来到台湾接手经营，表面上仍旧奉明永曆帝为正朔，继续沿用永曆年号，并于次年从福建迎接宁靖王朱术桂入台。1663年清朝进攻金门与厦门，金厦两岛陷，明郑势力撤退台湾，在陈永华的辅政下，抚土民、通商贩、兴学校、进人才、定製度，境内大治。

直至康熙二十二年(1683年)清军进兵澎(湖)台(湾)，郑成功孙郑克塽降。