蒋贵生于明太祖洪武十三年十一月二十九日（1380年12月25日）。他身材高大修伟，臂力过人，尤其擅长骑射，于洪武（1368年－1398年）末年投身行伍，为燕山卫卒。建文元年（1399年），燕王朱棣（即后来的明成祖）发动靖难之役，蒋贵随燕军南下征战，累功至昌国卫指挥同知。

永乐（1403年－1424年）年间，蒋贵又随大军征讨安南及漠北，屡立战功。

明仁宗洪熙元年（1425年），蒋贵升任指挥佥事，掌管彭城卫事务。

宣德二年（1427年），四川松潘诸番反叛，蒋贵充任右参将，随总兵官陈怀前往征讨。蒋贵招募嚮导，越险阻而进，逼近叛番巢穴，一日十余战，大败叛番。以功进升为都指挥同知，镇守密云。

宣德七年（1432年），蒋贵被授官参将，协助陈怀镇守松潘。

宣德八年（1433年），蒋贵进升为都督佥事，充任副总兵，协助接替陈怀的总兵官方政镇守松潘。

宣德九年（1434年），松潘诸番再次叛乱，方政等人分道进讨。蒋贵率兵四千，攻破任昌大寨，会同都指挥赵得、宫聚的部队逐个讨平龙溪等三十七寨（一作三十九寨），斩首一千七百余级，叛番投崖落水而死的不可胜数。捷报传到朝廷，蒋贵得以进升为都督同知，充任总兵官，佩平蛮将军印，取代方政镇守松潘。

明英宗即位后，蒋贵因为他所管的都是非常偏远的地方，于是奏请增加军士月粮。

正统元年（1436年），蒋贵被召回朝廷，拜官右都督。

鞑靼阿岱汗、朵儿只伯等入侵甘、凉二州，边将告急，蒋贵受命佩平虏将军印，率军征讨。鞑靼入侵庄浪，都指挥江源战死，士卒死亡一百四十余人。侍郎徐晞弹劾蒋贵，朝廷意见认为蒋贵正在甘州挑选军队，势不相及，而庄浪乃是徐晞所辖之地，于是责备他推委罪责，而置蒋贵不问。

正统二年（1437年）春，谍报说鞑靼驻扎在贺兰山后。英宗令大同总兵官方政、都指挥杨洪出大同西向，蒋贵与都督赵安出凉州塞，共同进击鞑靼。蒋贵到达鱼儿海子，都指挥安敬说前路没有水草，便领兵退回。镇守陕西的都御史陈镒报告了这一情况。兵部尚书王骥受命出京处理边务，他斩杀安敬，责成蒋贵立功。蒋贵受感动而振奋，正好朵儿只伯惧罪，接连派使者入贡，敌势稍弱，蒋贵率轻骑将其击败于狼山，追至石城。其后，听说朵儿只伯到兀鲁乃依靠阿岱汗，于是率二千五百人为前锋前往袭击。副将李安阻拦蒋贵，蒋贵拔剑厉声呵斥：“敢阻拦部队者死！”遂从镇夷出发，取近道直驰三天三夜，到达阿台的巢穴。阿台正在牧马，蒋贵猝然沖入马群，令士卒们用马鞭击打弓袋，使马群受惊，全部伏在地上。敌人失去马匹，挽弓步行作战。蒋贵纵马蹂击，指挥毛哈阿奋勇沖入敌阵，大败敌人。他又分兵为两翼，另派一百名骑兵登上高处为疑兵，转战八十里。正好甘肃左副总兵任礼也追敌到黑泉，阿岱汗和朵儿只伯以数骑远逃，西部边境全被平定。

正统三年（1438年）四月，王骥向朝廷报捷，蒋贵论功被封为进封奉天翊卫推诚宣力武臣、特进荣禄大夫、柱国、定西伯，食禄一千二百石，给予诰券，允许子孙世袭伯爵。

正统四年（1439年），蒋贵接替任礼镇守甘肃。

正统五年（1440年）冬，英宗决策征讨麓川蛮思任发，于是召回蒋贵。

正统六年（1441年），英宗命蒋贵佩平蛮将军印，充任总兵官，与王骥率师抵达金齿。他分路进捣麓川上江寨，攻破杉木、笼山等七寨以及马鞍山象阵，“功皆第一”。

正统七年（1442年），蒋贵班师回朝，因功进爵定西侯，增加禄米三百石，允许子孙世袭侯爵。

正统八年（1443年）夏，蒋贵再佩平蛮将军印，与王骥进讨思任发的儿子思机发，攻破其寨。在此役中，蒋贵的儿子蒋雄率三十人乘胜追击，却陷入包围，最后自刎沉于江中。

正统九年（1444年），蒋贵班师，获得优厚的赏赐，并加禄米五百石。

正统十四年正月二十一日（1449年2月13日），蒋贵忽染风疾，于家中去世，终年七十岁。英宗闻讣讯震悼，为其辍朝一日，遣礼部尚书胡濙等谕祭十四坛，追赠他为泾国公，谥号“忠勇”。七月六日，蒋贵葬于榆河乡泥井里的祖坟之旁。

孙继宗：贵为将，与士卒同甘苦，临阵必奋勇当先，所向克捷，故能自行伍以至封侯。但谋不及勇，甘肃、麓川所以成功者，以靖远伯王骥济之耳。（《大明英宗睿皇帝实录》）

钱溥：①闻公性淳厚，体貌丰伟。平居谦退如不能，临阵则奋勇敢前，以一当百。故起自徒歩，建立殊勛。追封三代，列爵五等，与国鹹休也。（《蒋贵神道碑》）②皇明开天，六合重辉。繄惟蒋公，世际龙飞。起自淮甸，继奋燕山。义旗所指，克济于艰。天位既正，屡进其职。从定交南，复征迤北。维彼北方，扰我邦垧。公往御之，西凉以宁。蕞尔麓邦，负固连衅。公复剿之，南荒以顺。爰自左枢，超登五爵。貂蝉峩峩，为时李郭。龙章凤诰，三代同封。铁劵金书，世永弥崇。公之忠勇，所向无敌。三边之靖，式昭帝极。茂绩方殷，公忽长逝。天子兴嗟，有赠有謚。有祭有塟，有爵有嗣。诒孙有谋，以燕翼子。生荣死哀，时孰俪焉。公虽云殁，遗风凛然。榆河之乡，泥井之里。琢石刻词，以彰来裔。（《蒋贵神道碑》）

唐枢：起行伍，有齐力，与士卒同甘苦。善捣贼巢穴，当阵必先直冲，部下亦以死向敌，用是数取胜，北胡、西羌鹹惮服。而丽川之徵，公之功居多。但不识字，短于谋，然天性朴实，能听人指示。（《国琛集》）

张廷玉：薛禄以下诸人，皆与“靖难”……虽策勛之日，未即剖符，而各以积阀受封。其善抚士卒，慎固封守，恪谨奉职，有足尚者。（《明史》）

蒋贵的定西侯爵位自正统七年（1442年）定封以来，共历九世十代，至明亡而绝。

第一代：蒋贵，正统三年（1438年）封定西伯。正统七年（1442年），进封定西侯，予世袭。正统十四年（1449年）去世。追封泾国公，谥号“武勇”。

第二代：蒋琬，正统十四年（1449年）袭爵，成化二十三年（1487年）去世。追封凉国公，谥号“敏毅”。

第三代：蒋骥，成化二十三年（1487年）袭爵，正德四年（1509年）去世。

第四代：蒋叡，正德四年（1509年）袭爵。

第五代：蒋傅，嘉靖十一年（1532年）袭爵，嘉靖三十四年（1555年）去世。

第六代：蒋佑，嘉靖三十五年（1556年）袭爵，万曆三年（1575年）去世。

第七代：蒋建元，万曆三年（1575年）袭爵。

第八代：蒋承勛，万曆三十九年（1611年）袭爵。

第九代：蒋维恭，天启二年（1622年）袭爵，崇祯十三年（1640年）去世。

第十代：蒋秉忠，崇祯十三年（1640年）袭爵，末代定西侯，为李自成军所杀。

《定西侯赠泾国公謚武勇蒋贵神道碑》

《大明英宗睿皇帝实录·卷一百七十四》

《明史·卷一百五十五·列传第四十三》