1941年7月20日，日军独立混成第12旅团和第12军第17师团一部及伪军共1.7万余人，由东台、兴化、射阳和陈家洋等地分4路同时出动，合击盐城，企图歼灭新四军领导机关，摧毁抗日根据地。新四军第3师第7旅于建阳、湖垛和秦南仓线，打击由射阳、兴化方向来犯之日伪军；第8旅主力于东沟、益林和盐城以北地区，牵制由陈家洋南下之日伪军。第1师第2旅于盐城以南地区，阻止由东台北犯之日伪军。新四军以阻击、袭击和伏击等手段，予日伪军以杀伤后，分别转向日伪军侧后的刘庄、大中集(今大丰)和陈集、板湖等地，打击增援的日伪军；并进行分散游击、牵製作战，破袭交通线，切断日伪军的补给。为配合盐阜地区军民反扫蕩作战，新四军第1师主力在苏中地区发动攻势，袭击泰兴、靖江，如皋、南通地区十几个日伪军据点，相继攻克蒋垛、黄桥、古溪、季家市等地，打击和牵制了日伪军，陷其于顾此失彼的被动地位。8月初，扫蕩盐阜地区的日伪军，在连连扑空后，将大部兵力转向苏中地区进行报复扫蕩，先后侵占了马塘、拼茶、李堡等地。新四军第1师第3旅除以一部就地坚持外，主力向北转移至三仓河地区。第1旅破坏泰兴至黄桥公路，袭击沿线日伪军据点，策应第3旅的反扫蕩作战。与此同时，第3师和第1师先后收复阜宁、东沟、益林、大中集、裕华镇等重要集镇，使侵占盐城的日伪军极为恐慌，被迫将扫蕩苏中的兵力撤回。

至月底，日伪军扫蕩被粉碎。在历时一个多月的反扫蕩作战中，新四军共作战130余次，歼灭日伪军3800余人，击沉日军汽艇30余艘。