约翰·杰罗甘（欧文·威尔逊饰）和珍妮·杰罗甘（詹妮弗·安妮斯顿饰）的新婚之夜，一场大雪不期而至。于是，这对新婚夫妇决定离开密西根州严寒的冬天，前往南方佛罗里达州的西棕榈海岸开始他们的新生活。来到目的地后，他们在当地有竞争关係的两家报社各自找到了记者的工作，并买下了一套房子，开始了他们的婚后生活，一切都是全新的开始。
由于不确定自己是否已经做好了养育孩子的準备，约翰便向自己的好友——同时也是报社的同事塞巴斯蒂安（埃里克·迪恩 Eric Dane 饰）倾诉此事。塞巴斯蒂安给约翰提出了一个完美的解决办法，那就是约翰应该送珍妮一只小狗，并表示养狗其实很简单，不外乎散散步、喂喂东西、以及时不时把它放出去耍。
黄色拉布拉多犬马利就此进入这个家庭。不知不觉中，杰罗甘夫妇饲养的马利已经从一只可爱的、12磅重小狗长大成了好动的、不安分的、精力充沛的、且重达100磅的大狗了，因此杰罗甘家遭受到了严重的破坏。它在学校也不服从管教，它的种种劣迹还包括咬破沙发、撞翻垃圾桶、偷吃感恩节的火鸡、毁坏枕头和花园的花、喝马桶里的水、追赶联合包裹服务人员等等。甚至，连约翰送给珍妮的昂贵的新项鍊也被它狼吞虎咽地吞进了肚里。
在马利逐渐长大地过程中，它见证了杰罗甘夫妇度过的起伏跌宕的家庭生活、陪伴他们经历了的工作和家园的变迁，最重要的是它作为家庭成员的一部分见证了这个逐渐成熟起来的家庭所历经的全部挑战和难关。慢慢地，约翰和珍妮意识到，马利——这只世界最调皮捣蛋的狗——已经成了他们情感中最重要的一部分。

这本书就是《马利和我：和世界上头号捣蛋狗的幸福生活》，儘管弗兰科尔很喜欢这本书，但他还是很有礼貌地拒绝了把它改编成电影的机会。大卫·弗兰科尔表示“书中没有什幺矛盾冲突。儘管每章都很吸引人，但只是记录了人们的日常生活。我不知道如何把这些片段整合成一部具有张力并能抓住观众眼球的电影”。几个月之后，盖伯勒再次把这个计画交给弗兰科尔，不同的是这次给了他一个实实在在的剧本，剧本的作者是斯科特·弗兰克。

为了能让男主角很好地捕捉到这种电影想要表达的渴望的感觉，弗兰科尔选择了欧文·威尔逊。观众所熟悉的威尔逊的角色基本都是一些恶搞的、低俗的、搞笑的小丑类的角色（比如在《婚礼傲客》、《大兵保镖》中）。对此，弗兰科尔表示，“这部电影对威尔逊来说是一个不错的发展机会。他是一名非常出色的演员，但是没有人真正意识到这一点。在这部电影中你们看到才是真正的威尔逊。儘管很多人并不认同，但他与好莱坞经典明星詹姆斯·斯图尔特有相似之处”。

製片方的建议是詹妮弗·安妮斯顿为影片的女主角，弗兰科尔起初认为她不能演好从28岁到40多岁这幺大年龄跨度的角色，但是当弗兰科尔与安妮斯顿见面仅数秒钟后，他就认定女主角非她莫属。而且，安妮斯顿在片场的表现令他十分满意。

在影片的拍摄过程中，马利从幼犬到14岁大小需要有22只狗来饰演。片中马利的大部分戏份是一只年轻的成年狗扮演的，戏份约占整部电影的三分之二，这只狗就是拉布拉多犬“克莱德”。大卫·弗兰科尔戏称，克莱德被“训练”得又喧闹又捣蛋，“训练员能够让它做我们需要的动作，但是从来没有教过它诸如不要跳到人身上去、不要嚼碎它想嚼的东西之类的事情，基本上，也没有人对它说过‘不’字。它是个能量十足、精力充沛的家伙，杰罗甘表示它和真实的马利简直是一模一样。”　而其他的扮演马利的狗狗们被选上是因为它们某一项的特技动作，比如在窗户前嚎叫、在水中转圈等，其中还有一只比较老的狗逼真地演绎出了马利年长后的动作表情。

詹妮弗·安妮斯顿与小狗的合作很愉快，她表示，以前的拍摄电影时常听到的“与小孩和动物合作很困难”的说法，在本片中并不是个问题，她甚至表示这已经是不可能再好的一次经历了。

《马利与我》一点也不做作，欧文和安妮斯顿都刻意禁止了在以往喜剧片里的坏毛病——靠媚俗和夸张的表情去胳肢人，而该片中，看上去很登对，也很真实。（《西雅图邮报》影评人西恩-阿历克斯梅克评）

《马利与我》让人感到意外的是，这部影片的结尾颇有分量，人与动物的关係值得人们去思考些什幺。（《每日新闻》克里斯托夫·史密斯评）

《马利和我》丝毫不作作又能够打动人，这样子的电影是很难得的，它绝对不是一部肤浅的爆米花商业电影，却又不会像影展片般难以和大众交心，是部能够用真挚的方式进入一般观众的好片子。它谈的是男主角与女主角的人生，而马利是其中一个巨大的变动因子，可是他们的人生，到最后回头看时，不知不觉因为它而有了生命力，变得丰富而多采多姿，在当下也许不会查觉，这种潜移默化的感动，要拍得好是很珍贵的。到看完了电影，也许都还说不上马利到底有哪里好，它不会帮你把报纸拿进来或是看门抓小偷，它只会在你很忙的时候还给你製造一堆的问题，甚至把小朋友给撞倒，半夜吵得人都无法睡觉，它只是一只再普通不过的狗，重点是，它是男主角与女主角的狗，是他们的家人，这样，反而窝心的催泪会催到哽咽啊。马利不光是为这个家庭带来了欢笑，也让男主角与女主角认知到了自己真正爱的是什幺。

《马利和我》是佯装的可爱，让人们感到噁心！（《独家观点》评）

该片情感不丰富，感同身受的观众也许会掉几滴泪，但没养过宠物的人绝不会哭，也不会笑。（《电影评论》网站评）