游戏以每个章节回合制的形式进行。每章节的第一回合结束后，双方将互换阵营进行第二回合。

Hunter

分数计算规则：每回合根据四名生还者坚持的路程百分比与路程长度计算基本路程分，与按进入安全室的生还者数量计算的额外分（每人25分）的和即为此章节中本方得分。若双方章节分相等，则两回合中感染者造成最多伤害者再额外加25分。药抗算分规则：基本路程分与标準对抗计算方法一致；额外分计算方法改为根据实血（即不会随时间而减少的血量部分）的多少及路程长度计算平均额外分，再乘进入安全室的生还者数量（不同药抗外挂程式有不同的算分方法，具体请参照外挂程式说明）。章节分相等一般不另额外加分。

一个章节完成后总分领先的团队下章节将先行扮演生还者。

大多数规则与战役模式相比不变。生还者打开安全门离开安全室（对抗模式中打开后无法关闭），前往下一个安全室，一路上将与数不胜数的被感染者作战。当四人到达安全室或全部倒地/死亡时回合结束，进行算分。值得一提的是，游戏其中取消了营救能力(生还者死亡后从某些特定的小屋中以满血量的一半复活），仅能使用电击器复活。使用推打连续三次后每击打一次会出现0.5-2秒缓冲时间，歇息几秒后方能恢复。新一回合开始时不继承上一回合的装备，血量也会全部恢复至满。

两种可用低级武器

在药抗中，游戏规则变化较大：全章取消急救包，电击器（安全室里也没有包，会在离开安全区域的同时每人得到一瓶药），取而代之的是更少的止痛药和肾上腺素注射器。二三级武器也是禁用的，能使用的武器仅有一级的两种单发霰弹枪，乌兹或消音冲锋鎗。（2014年之前的药抗伺服器允许四人中的一人持有狙击枪，现已被取消），近战武器最多三人持有，马格南最多两人。

玩家将随机扮演Boomer,Hunter,Smoker,Jockey,Spitter,Charger中的任一种特殊感染者（Tank极特殊，Witch因为能力过于强大而禁用）游戏刚开始是被感染者会以灵魂状态出现至生还者身边（即重生模式），行进时拥有高速度，无攻击能力，玩家视野为蓝色，可自由出入各种门(包括安全门)，生还者不可见。但进入某些秒杀点时仍会死亡（如教区第五关桥下，沼泽激战第一关鳄鱼池）。生还者离开安全区域后玩家就可以实体重回世界（即重生）。行进速度变为与自身被感染者相同，视野变为橙色。值得注意的是，被感染者重回世界有两点限制：1.不能于生还者视野範围内重生。2.与生还者距离不能太近。玩家死亡4～25秒后将再次进入重生模式（时间因人数而异）。地图中出现的带有黄色脚印痕迹的地点仅允许被感染者攀爬（与攀爬梯子方式相同）。从高处落下不会损失血量。普遍怕火，处于灼烧状态时会持续减少生命值（Hunter在灼烧状态下失去踢墙跳能力；Tank在灼烧状态下控制权不会减少）。一般同一游戏中不会同时出现两名相同种类被感染者（感染者方有AI玩家时除外）。被感染者不仅可看见队友的轮廓，也可看见生还者轮廓（指穿墙看见）。生还者处于不同状态时轮廓颜色不同。正常为绿色，血量（这里的血量是指实血与虚血的总和。虚血会随时间而减少）为39~25时为黄色，24~2为橙色，1hp或倒地时为红色（生还者血量低于40时移动速度会减慢）；生还者有虚血时轮廓会闪烁；生还者被Boomer胆汁覆盖时轮廓为紫色。轮廓颜色显示生还者状态，方便感染者方玩家做出判断并随时修改战术。

所有种类被感染者

作为允许玩家操纵的Boss级特殊感染者Tank，规则会进行几条改动。Tank每回合至多一只，每章节最后一关（救援关）除外。其他被感染者可以以重生模式自由选择重生地点，但Tank在出现前会告知操纵者（随机，但是对生还者造成更多伤害的感染者玩家，将更有机会拿到Tank）及其他感染者玩家，然后在生还者路程前方的一段距离自动重生。与其他的特殊感染者不同，Tank有控制权的设定。Tank的视野内若没有生还者，其控制权就会一直减少。在减置零之前对生还者造成伤害会让控制权恢复至满。若控制权减至零，Tank会交给随机的第二位感染者玩家控制。若控制权第二次减少置零，Tank会移交AI控制。在药抗中，Tank第一次控制权为空时操纵者不会交出控制权，因而玩家拥有两次控制权。两次控制权皆丢失时Tank同样会移交AI控制，但大多药抗外挂程式中AITank会被处死，这要求控制者要保护好控制权。不过，Tank的第一位操纵者可以在Tank重生后的几秒内选择将Tank的控制权让给其他玩家（救援关中的某些Tank除外）。

每过固定的一段时间（1~4分钟）AI Director会製造一次尸潮，丧尸数量为10~30（当前回合中有Tank存活时除外）。此时範围30米以内的被感染者会蜂拥而至。如果该範围内丧尸数量不足，会从附近的“尸潮刷新点”出现。如一些生还者不能进入的房间及墙后。这些“点”的数量和位置是固定的。